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Le supercalculateur et les protéines

  • Posté le : Lundi 25 Octobre 2010
  • |
  • par : L. Salters

Une équipe de chercheurs américains a réussi à simuler par informatique le repliement complet d'une protéine. Une première.

Structure de la protéine BPTI repliéeSur cette illustration, la structure de la protéine BPTI repliée. Elle est composée d’une soixantaine d’acides aminés
© wikimedia commons

Dans le domaine de la biologie structurale, c’est un évènement. Pour la première fois, des chercheurs américains ont simulé la structure en trois dimensions d’une protéine lors de son repliement. Cet exploit a été accompli par Anton, un ordinateur. Plus précisément, un supercalculateur. L’annonce de cette avancée vient d’être faite par le centre de recherche D.E Shaw, basé à New York, et dont l’essentiel du travail consiste à simuler le repliement des protéines. La compréhension du fonctionnement des protéines et de leur repliement est un enjeu de recherche important. Pour ne citer que quelques exemples, les maladies d’Alzheimer et de Parkinson ou bien encore les maladies à prions sont directement liées à des protéines mal repliées engendrant des dysfonctionnements dans la cellule.

Il a fallu à Anton trois semaines de calculs incessants pour obtenir ce résultat. C’est dire la complexité d’une opération qui, dans la cellule, s’effectue en réalité en à peine quelques instants... Car c’est bien le problème auquel sont confrontés les scientifiques. Jusqu’à une période récente, ils pensaient que les protéines avaient deux états : l’un dit “déplié” ou “désordonné”, dans lequel la protéine est inactive ; et un état dit “actif”, dans lequel la protéine se replie en une structure tridimensionnelle et se met à agir sur son environnement.
Mais ces dernières années, l’analyse des étapes intermédiaires du repliement s’est révélée cruciale pour mieux comprendre le fonctionnement des protéines. L’étude de ces étapes se heurte à un problème de taille : le repliement est très rapide. Entre une milliseconde et quelques secondes. Comment alors observer ce processus ?
Réponse : la simulation informatique.
"Si on veut vraiment comprendre ce qui se passe, la simulation est très importante, commente Martin Field, chercheur à l’Institut de biologie structurale de Grenoble (1). Cela permet aux chercheurs d’avoir un niveau de détail atomique. Ensuite, c’est comme un film. Vous avez une image de départ, toutes les étapes de l’évolution. Et une image d’arrivée."

Comme un film

Martin Field travaille depuis plusieurs années dans le domaine de la simulation des protéines, et il concède volontiers que l’exploit d’Anton représente une avancée. “La méthode de simulation n’est pas révolutionnaire. Moi-même je l’utilise avec mon équipe, précise t-il. L’élément nouveau, c’est la puissance de calcul mise en oeuvre. Jusqu’à maintenant, on était limité par la longueur de la simulation. Ici, les chercheurs ont construit une machine (Anton - ndlr) entièrement dédiée à ce type de calcul très spécifique et qui est 100 fois voire 1 000 fois plus rapide que les supercalculateurs existants. Elle a été entièrement construite pour cela !
Les chercheurs de New York se sont penchés notamment sur les protéines FIP 35 et BPTI. Cette dernière ne comporte pas plus d’une soixantaine d’acides aminés. Alors que la plupart des protéines en possèdent une centaine ou plus. “Pour eux, il était plus simple de travailler avec FIP 35 et BPTI car le calcul est moins complexe”, ajoute Martin Field.
Comment concrètement s’est passée la simulation ?
Il n’y a pas eu d’observation ou d’expérience. Tout s’est passé “in silico”, c’est à dire dans la machine. Paradigme de base : l’équipe à considéré qu’elle plaçait les protéines dans de l’eau. Les chercheurs ont rentré les données dans Anton (structure atomique des protéines, détails sur les molécules d’eau). Puis ils ont lancé le calcul et regardé ce qui se passait. “Avec la machine, ils ont observé comment les atomes bougent”, précise Martin Field.

Une vision dynamique

Les programmateurs ont notamment étudié une quinzaine de repliements différents pour la protéine FIP35. Ils ont divisé le temps de simulation en femtoseconde (1 femtoseconde équivaut à 1 millionième de milliardième de seconde ! )... A chacune de ces étapes, Anton a calculé la nouvelle conformation que prenait la protéine. En répétant ce processus des centaines de milliards de fois, le supercalculateur a fourni le suivi complet du repliement. "L’ensemble nous donne une vision dynamique, ajoute Martin Field. Alors que jusqu’à maintenant, les travaux consistaient surtout à prévoir la forme finale de la protéine repliée."

Pour réaliser une telle opération, il fallait un organisme à la hauteur. Anton est hébergé dans les locaux du Centre de recherche D.E Shaw. Indépendant, ce centre a été fondé par David Shaw, un scientifique au parcours pour le moins atypique. A l’origine professeur à l’université de Columbia, il abandonne l’enseignement en 1986 pour aller travailler à ... Wall Street. Il décide alors de monter son propre Hedge Fund (institut financier spécialisé dans la spéculation autour de produits financiers risqués). Shaw fait fortune. Et en 2001, il décide de revenir à la recherche mais en s’affranchissant cette fois des subventions fédérales. Il fonde alors le Centre de recherche D.E Shaw et envisage très rapidement d’aborder la question du repliement des protéines.
Malgré les succès enregistrés par l’équipe du centre, les scientifiques veulent tester Anton avec d’autres protéines. Certaines prennent plusieurs secondes pour se replier. Un temps très long qui implique une très grande puissance de calcul pour simuler les étapes intermédiaires. Et là, même Anton pourrait être à la peine...



(1) Unité mixte avec le CEA, le CNRS et l’Université Joseph Fourrier de Grenoble.