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Les cellules souches à l'épreuve du réel

En France, les travaux des scientifiques oscillent entre recherche fondamentale et applications thérapeutiques. Mais les espoirs sont pour l’instant déçus.

Laboratoire de culture cellulaire d’I-StemDans un des laboratoires d'I-Stem.
© I-Stem

Quand James Thomsons, scientifique américain, publie ses travaux en 1998, la nouveauté et le potentiel de ce qu'il décrit ne font aucun doute : il montre pour la première fois qu'il est possible d'isoler de l'embryon des cellules qui ont la double propriété de se régénérer indéfiniment et de pouvoir donner naissance à n'importe quelle cellule (foie, muscle, peau, os, etc). Ces cellules souches, appelées aussi cellules embryonnaires ou ES sont dites pluripotentes  Elles n'existent que chez l'embryon âgé de 4 à 5 jours. Les cellules souches adultes, qui donnent naissance aux cellules d'un même groupe, comme celles du sang, sont dites, elles, multipotentes.  

En quinze ans, l'intérêt thérapeutique potentiel des cellules souches embryonnaires ne s'est pas démenti. Susceptibles d'être différenciées à la demande, les chercheurs pensent pouvoir les utiliser à plus ou moins long terme pour soigner certaines maladies.  Et parce que cette échéance apparaît moins lointaine aujourd'hui qu'en 1998, la recherche, elle aussi, s'accélère. Certes, la paillasse demeure, mais elle se fait high-tech, automate... 

01.Du labo à la biotech


Automate de pipetage d'I-StemAutomate de pipetage (Bravo-Velocity 11), installé à l'I-Stem, qui permet d'automatiser les tests de culture cellulaire et de contrôler les paramètres de culture des cellules souches.
© I-Stem

En recherche fondamentale, les cellules souches offrent la possibilité d'étudier directement le développement précoce normal ou pathologique de l'embryon, mais aussi de disposer de modèles plus fidèles des maladies. En effet, jusqu'à présent, les chercheurs travaillaient surtout sur des modèles animaux, assez éloignés de l'être humain, avec une validation tardive des résultats chez l'homme, d'où des échecs nombreux et coûteux.

Avec les cellules souches pluripotentes porteuses de mutations à l’origine de maladies, c'est un regard direct sur les pathologies humaines qui devient possible. Des lignées de cellules souches peuvent être dérivées à partir d'embryons porteurs de l'anomalie de départ, ou à partir de cellules somatiques de patient par reprogrammation. On n’est pas étonné du coup, de voir que l’industrie pharmaceutique se mette en ordre de bataille. Qu'il s'agisse de produire des lignées de cellules modèles de pathologies pour rechercher de nouveaux médicaments, ou des lignées de cellules normales pour produire des molécules biologiques comme l’insuline, les perspectives sont multiples. Outre le développement de médicaments nouveaux, l’industrie y voit aussi, à court terme, la possibilité de tester plus directement et plus aisément l'activité ou les effets toxiques éventuels de futurs médicaments.

Les chercheurs de leur côté ne sont pas en reste. Recherche fondamentale et appliquée marchent d'un même pas. En témoigne la création d’I-Stem* en 2005. Ce laboratoire installé au cœur du Genopole d'Evry a été imaginé par le biologiste Marc Peschanski, qui en assure la direction scientifique. I-Stem est dédié aux cellules souches pluripotentes humaines dans la recherche fondamentale et le traitement de plusieurs maladies génétiques et notamment la maladie de Huntington, à laquelle Marc Peschanski se consacre plus spécialement.

Ce transfert de la recherche vers le traitement passe d'abord par la production massive de cellules souches pluripotentes humaines et de leurs dérivés, dans des conditions rigoureusement contrôlées. Actuellement, les automates dans lesquels elles sont cultivées, peuvent produire des dizaines de millions de cellules souches indifférenciées, normales ou pathologiques, par semaine. Dans la recherche de médicaments, I-Stem s'est aussi doté d'un robot de criblage capable de faire simultanément, sans intervention humaine, 40 000 tests de molécules potentiellement actives sur des lignées de cellules modèles de maladies.

02.Des ajustements multiples

Le robot de la plate-forme technologique d'I-StemLe robot de criblage à haut-débit de la plate-forme technologique d'I-Stem est capable de gérer en même temps, sans intervention humaine, la culture de cellules dans près de 40 000 "mini boîte de Pétri" et de "lire" les réponses des cellules aux molécules testées.
© I-Stem
Mais l'utilisation des cellules souches en thérapeutique humaine a d'autres contraintes. Elle exige, par exemple, de remplacer la culture habituelle sur cellules nourricières par un milieu dépourvu de toute cellule ou substance animale, afin d'éviter tout risque immunitaire ou infectieux. Cette culture en milieu défini, en cours d'expérimentation à I-Stem, est indispensable pour une autre raison. Pour une greffe de neurones fœtaux, par exemple, on peut prélever assez précisément la population que l'on veut implanter. À partir des cellules souches embryonnaires pluripotentes, c'est autrement plus compliqué puisqu'on part de cellules indifférenciées. Le milieu de culture doit donc fournir les bons "panneaux indicateurs" au bon moment pour arriver à destination : les cellules foetales par exemple.

Reste aussi ouverte la question de la stabilité génétique de ces cellules : il faut s'assurer que leur patrimoine génétique ne se modifie pas au cours du temps. Et du risque tumoral associé aux cellules pluripotentes indifférenciées : comment être certain que ces cellules embryonnaires ne sont pas porteuses de tumeurs ? "Ces problèmes devront être réglés avant que nous ayons la possibilité de proposer un développement en recherche clinique des cellules que nous préparons par exemple pour la thérapie cellulaire substitutive", indique Marc Peschanski. Ce qui diffère encore, pour quelques années au moins, cette utilisation

03.Entre espoirs et réalités

Peu de découvertes ont suscité autant de rêves que les cellules souches. Connues depuis longtemps pour certaines, elles ont notamment permis beaucoup d'espoirs quand des travaux ont suggéré que certaines auraient conservé des capacités proches des cellules souches embryonnaires. Comme celle de se "trans-différencier" d'un type cellulaire en un autre. Un espoir d'autant plus grand que, du coup, le recours à l'embryon devenait inutile.

Mais après quelques années, les résultats sont très en deçà des espérances. De multiples tentatives de greffes ou de thérapies ont donné des résultats médiocres, souvent contradictoires.   Un bilan en demi-teinte qui fait écho à l’impressionnante percée opérée ces dernières années par les cellules reprogrammées. Aussi nommées iPS (pour cellules souches pluripotentes induites), cette pratique évite d’avoir recours à l’embryon et présente donc une ouverture du côté éthique. En 2006, le biologiste japonais Yamanaka a réussi, d'abord chez la souris puis chez l'homme en 2007, à faire "remonter le temps" vers un état proche du stade embryonnaire à de banales cellules adultes de peau et de tissu conjonctif. La recette utilisée : l'introduction de quatre gènes (Oct4, Sox2, c-myc et klf4) dans le génome de ces cellules adultes, gènes qui sont naturellement exprimés dans les cellules souches embryonnaires. Avec un "cocktail" un peu différent, les Américains Yu et Thomson sont arrivés à des résultats comparables. La technique est tellement efficace qu’elle a en partie supplanté celle des cellules souches embryonnaires.


* I-Stem : Institut des cellules souches pour le traitement et l'étude des maladies monogéniques

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