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Les virus, comment s'en faire des alliés

Tous les virus ne sont pas dangereux. Certains pourraient même devenir des alliés dans la lutte contre le cancer, les maladies génétiques ou bactériennes. Il faut donc réviser la peur que nous inspirent les virus. C’est ce à quoi invite Ali Saïb, virologiste, co-auteur d'un passionnant film documentaire sur le sujet.

Différents virusTous les virus ne sont pas pathogènes. Certains sont utilisés pour la thérapie génique et permettre ainsi de soigner des malades.
© Philippe Roingeard/Institut Pasteur/Hadchouel-Inserm

Les virus effraient. Il y a de quoi. On leur doit des maladies aussi graves que la fièvre hémorragique Ebola, le SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère, pathologie mortelle apparue en 2003) ou encore le SIDA. Demain, l’un d’eux, le virus de la grippe aviaire H5N1, pourrait être responsable d’une pandémie susceptible de décimer des centaines de milliers de personnes à travers le monde. La médecine n’a pas encore trouvé de parade pour ces affections. Même si des maladies gravissimes dues à des virus, comme la variole ou la poliomyélite, peuvent être évitées grâce à la vaccination.

Il ne faudrait pourtant pas réduire les virus à leurs aspects négatifs. Certes, le terme "virus" vient du mot latin qui signifie "venin, poison". Mais tous ne sont pas responsables de graves maladies. Et certains ne provoquent même aucune pathologie. C’est le cas des spumavirus qu’étudie Ali Saïb, virologiste responsable d'une équipe de recherche au sein du laboratoire Pathologie et virologie moléculaire (CNRS/Université Paris-7). "Les virus souffrent d’une mauvaise image, explique-t-il. Notre société devrait pourtant réviser le jugement qu'elle porte sur les virus, tout comme elle a révisé son jugement sur les bactéries : nous savons tous maintenant que nombre d'entre elles sont utiles à la digestion et permettent la production de produits laitiers, pour ne citer que ces exemples."

Un film documentaire intitulé Dr Virus et Mr. Hyde, tourné en 2006, apporte ainsi un autre éclairage sur les virus. Ceux-ci ont joué un rôle capital dans l’évolution des espèces en fournissant aux patrimoines génétiques des gènes en quantité. Demain, ils pourraient être utilisés dans la lutte contre les bactéries ou le cancer. Et, grâce à eux, on parviendra peut-être à vaincre des maladies génétiques comme l’hémophilie, la mucoviscidose ou la myopathie de Duchenne.

01.Qu'est-ce qu'un virus ?

Plantation de tabacLes premiers virus ont été découverts à la fin du XIXe siècle, dans des plantations de tabac d'Ukraine et de Crimée.
© Thierry Dore/Inra
C’est à la fin du XIXe siècle que l’existence des virus a été découverte. À cette époque, les plantations de tabac d’Ukraine et de Crimée étaient décimées par un agent inconnu. Étrangement, la sève qu’on avait filtrée demeurait infectieuse. Les plantes n’étaient donc pas infectées par des bactéries, car celles-ci étaient habituellement éliminées par ce procédé. En 1885, Louis Pasteur réussissait la première vaccination humaine contre le virus de la rage. Mais il aura fallu attendre les années trente et l’apparition du microscope électronique pour observer des virus pour la première fois. Vingt ans plus tard, les chercheurs mettaient enfin au point les techniques permettant de les multiplier en dehors d’un organisme et, donc, de les étudier à loisir.

Officiellement, les virus n'appartiennent pas au domaine de la vie. En effet, bien qu'ils se multiplient et qu'ils portent un patrimoine génétique, les virus sont incapables de la moindre activité fonctionnelle sans les ressources d'une cellule hôte. Puisqu'on ne peut plus les appeler "micro-organismes", Ali Saïb les nomme donc des "entités particulaires". Les virus comptent parmi les plus petites "entités particulaires" connues. Leur taille atteint en moyenne 100 nanomètres (millionièmes de millimètre) contre 800 nanomètres pour les bactéries les plus petites et 10 000 nanomètres pour les cellules comme celles qui composent nos organes (peau, muscles, etc.). Mais certains peuvent être beaucoup plus petits, comme l'agent Delta (40 nanomètres) ou géants (400 nm) comme le "Mimivirus" (contraction de mimicking microbe virus). D’ailleurs l’étude de ce virus géant remet en question le caractère inerte des virus.

Schéma de la réplication des virusSchéma expliquant la réplication d'un virus, aux dépens de la cellule.
© Rosnay J./Institut Pasteur
La structure des virus est d’une relative simplicité : ils se composent d’une ou plusieurs molécules support de l’information génétique (ADN ou ARN) entourées d’une coque de protéines. Il s’agit donc de véhicules élémentaires transportant du matériel génétique. Pour se reproduire, les virus doivent impérativement pénétrer dans une cellule. Le schéma est à chaque fois à peu près le même. Lorsqu'ils sont à l’intérieur de la cellule, ces virus libèrent leur information génétique, laquelle contient le plan de montage des éléments qui les constituent. Un plan que décode la cellule et qu’elle suit aveuglément, produisant elle-même de nouveaux virus, en nombre si important qu’ils la font souvent éclater et vont infecter d’autres cellules. Ainsi les virus, détournant la "machinerie cellulaire" à leur profit, se comportent-ils comme de parfaits parasites, qui sont parfois naturellement stoppés dans leur propagation par le système immunitaire.

02.Ce que nous devons aux virus

PlacentaDes recherches scientifiques ont prouvé que des virus étaient probablement à l'origine du placenta, élément majeur dans la reproduction humaine.
© Cedard L. Dr/Inserm
À quand remonte l’apparition des premiers virus ? Difficile à dire. Probablement sont-ils aussi vieux que la vie elle-même, soit plusieurs milliards d’années. "Les premiers organismes unicellulaires vivants ont sans doute été des cellules composées d’une membrane, d’une sorte de cytoplasme, et d’un matériel génétique rudimentaire, mais dépourvues de noyau, signale Ali Saïb. Peut-être ont-ils été infectés par des virus qui, au cours de l’évolution, leur ont fourni la structure du noyau, pour en faire des cellules dites eucaryotes (possédant un noyau), dont nous sommes constituées."

On sait aujourd’hui que les virus n’ont cessé d’accompagner la vie et d’une manière parfois intime, symbiotique. Pour s’en rendre compte, il suffit de revenir quelques années en arrière. Au début des années 2000, des chercheurs accomplissent un pas important dans le domaine de la génétique en réalisant la première carte complète du génome humain. La plupart des scientifiques ont été surpris par le faible nombre de gènes présents, 25 000 à 30 000 seulement au lieu des quelques 100 000 attendus. Mais pour les virologistes, la vraie surprise était ailleurs : "En comparant notre patrimoine génétique à celui de virus connus par ailleurs, nous avons observé des similitudes, des homologies. Et nous avons ainsi découvert que près de la moitié de notre génome était d’origine virale. C’est énorme", insiste Ali Saïb.

L’un de ces gènes joue d’ailleurs un rôle capital pour l’homme. Sans lui, la reproduction de l’espèce humaine serait impossible, du moins telle que nous la connaissons aujourd’hui. Après la fécondation, l’œuf, entouré de cellules appelées trophoblastes, migre dans l’utérus où il s’implante. C’est la nidation. À cette étape, les trophoblastes s’activent et finissent par fusionner entre eux, devenant ce qu’on appelle le "syncytiotrophoblaste", un tissu à l’origine du placenta, l’enveloppe qui contient et protège le futur bébé. Or, la fusion des trophoblastes, indispensable pour le développement embryonnaire, est commandée par des gènes issus d’un virus. Cette hypothèse émise par John Mac Coy lorsqu’il travaillait au Genetics Institute de Cambridge, aux États-Unis, en 2004, a été confirmée par la suite par plusieurs équipes. Deux virus sont capables de ces prouesses : HERV-W et HERV-FRD que nous portons tous dans notre patrimoine génétique depuis des millions d’années. Ainsi doit-on sans doute à un virus "l’invention" de notre placenta. Rien que cela.

Comment une telle opération a-t-elle pu se réaliser ? "Il a fallu que les gamètes, c’est-à-dire les cellules sexuelles, soient elles-mêmes infectées par ces virus. Ces virus ont été ainsi transmis de générations en générations comme n’importe quel gène cellulaire", explique Ali Saïb.

Mais ce n’est pas tout. De nouvelles études suggèrent que le développement du système nerveux central pourrait également être régulé par des gènes d’origine virale. Ce genre de découverte est probablement appelé à se multiplier. "En devenant endogènes, les virus ont parfois apporté de nouvelles fonctions aux organismes qu’ils infectaient, conclut Ali Saïb. Au cours de l’évolution, les êtres vivants se sont enrichis à leur contact."

03.Des virus dans la lutte contre le cancer et les maladies génétiques

Aujourd’hui, les scientifiques cherchent à exploiter les fabuleuses caractéristiques des virus. Ceux-ci étant "programmés" pour pénétrer dans certaines cellules et y libérer leurs brins d’ADN ou d’ARN. Cela peut intéresser ceux qui travaillent à la lutte contre les maladies génétiques. Certaines de ces affections, comme la mucoviscidose ou la myopathie de Duchenne, sont dues à la présence d’un gène défectueux chez les personnes touchées. Si on parvient à le remplacer par le gène "normal" dans toutes les cellules concernées, la maladie devrait disparaître.

C’est ce que sont parvenus à faire Alain Fischer et Marina Cavazanna-Calvo,Enfant-bulleLa thérapie génique permet de soigner les "enfants-bulles". Un rétrovirus rendu inoffensif est utilisé comme vecteur pour introduire le gène sain dans le noyau de la cellule, et ainsi permettre le remplacement du gène déficient.
© AP-HP-Archives
médecins et chercheurs à l’hôpital Necker, à Paris, où ils prennent en charge des "bébés-bulles". Ces enfants, touchés par le déficit immunitaire combiné sévère lié au chromosome X (DICS-X) qui empêche leur organisme de se défendre contre les agressions extérieures (virus, bactéries, etc.), ne peuvent survivre que dans une "bulle", sous tente stérile. Pour les soigner, les chercheurs ont inséré un "gène médicament" dans un virus de la famille des rétrovirus préalablement rendu inoffensif. Ce virus a délivré le gène médicament dans des cellules de la moelle osseuse prélevées sur le patient. Celles-ci sont alors devenues fonctionnelles et ont pu produire les cellules du système de défense immunitaire qui manquaient tant aux enfants. Il ne restait plus qu'à transférer ces nouvelles cellules aux enfants.

En 2000, les docteurs Fischer et Cavazzanna-Calvo annonçaient que deux "bébés-bulles", avaient pu quitter l’hôpital et rentrer chez eux. Une grande victoire. En novembre 2006, dix-sept "bébés-bulles" avaient été guéris, en France et en Angleterre.

En 2006, deux nouveaux succès ont été enregistrés en thérapie génique. En Italie, huit enfants ont été guéris d’une autre pathologie du système immunitaire, le déficit immunitaire combiné sévère par déficit en adénosine désaminase (ADA-SCID) par une méthode comparable. Et un patient a été guéri d’une grave maladie de la peau (l’épidermolyse bulleuse jonctionnelle), en Italie également. À chaque fois, un virus était utilisé comme vecteur pour transporter le "gène médicament".

Mais ces travaux ne concernent qu’un tiers des recherches en thérapie génique. AdénovirusLes virus de la famille des adénovirus sont "oncolytiques", ce qui signifie qu'ils attaquent et détruisent spécifiquement les cellules tumorales. Ils sont employés pour lutter contre le cancer. Grossissement x 4 000.
© Hadchouel M. Dr/Inserm
Les deux autres tiers, ont pour but de lutter contre le cancer. Pour cela, on peut utiliser les virus pour apporter un produit toxique directement dans la cellule tumorale. Mais on peut également utiliser des virus un peu particuliers. "On s’est aperçus que certains virus de la famille des adénovirus ou des parvovirus (petit virus portant un patrimoine génétique à ADN) sont "oncolytiques" (s'attaquent et détruisent spécifiquement les cellules tumorales), indique Ali Saïb. Cela signifie qu’ils infectent spécifiquement les cellules tumorales jusqu’à les faire mourir. On sait aujourd’hui les utiliser pour détruire des tumeurs dans le modèle animal." Pour améliorer l’efficacité de ces virus, les chercheurs font également appel au génie génétique. Ils tentent d’y insérer un "gène-suicide" qui, une fois intégré dans une cellule tumorale, doit déclencher son apoptose, c’est-à-dire sa mort programmée.

Ces recherches font actuellement l’objet d’une âpre compétition au niveau mondial. Des sociétés spécialisées comme l’américain Biogen-Idec, qui emploie 3 400 personnes à travers le monde, s’efforcent d’être les premières à développer de nouvelles méthodes en biotechnologie pour traiter le cancer ainsi que d’autres affections.

04.Des virus contre les bactéries

Portrait de Félix d'HérellePortrait de Félix D'Hérelle (1873-1949), vers 1905. Ce virologiste découvrit en 1917, dans le cadre de ses travaux à l'Institut Pasteur (Paris), les virus bactériophages. Ceux-ci n'affectent que les bactéries, et furent depuis utilisés par des médecins pour soigner certaines maladies.
© Collection Musée Pasteur Paris
Tous les professionnels de l’industrie fromagère connaissent les bactériophages. Il s’agit de virus qui, pour se reproduire, s’attaquent aux bactéries comme celles utilisées pour transformer le lait en yaourt ou en fromage. Ils peuvent être responsables de destructions de production et entraîner la fermeture d’usines.

Ils pourraient aussi s’avérer très utiles dans la lutte contre les bactéries, lesquelles sont responsables de pathologies aussi graves que la fièvre typhoïde, la peste ou la syphilis. C’est du moins l’espoir d’une poignée de chercheurs à travers la planète qui s’inquiètent des résistances grandissantes que les bactéries développent contre les antibiotiques.

Les virus bactériophages ont été découverts en 1917 par un Franco-québécois travaillant à l’Institut Pasteur, Félix d’Hérelle. En 1919, il parvient à guérir un poulet du typhus grâce à l’un de ces virus, puis, la même année, un homme de la dysenterie. De 1920 à 1926, la phagothérapie, comme on l’appelle, est à la mode un peu partout en Europe. Mais c’est en Géorgie, où le scientifique fonde un institut de recherche, que cette méthode de soin s’est le mieux implantée. Dans ce petit pays sans moyens, elle a même résisté à la déferlante des antibiotiques qui, ailleurs dans le monde, a voué la phagothérapie à un oubli total.

Il faut le voir pour le croire. L’hôpital de Tbilissi et l’Institut Eliava qui l’alimente en phages (diminutif de bactériophage) sont des établissements hors d’âge, aux murs lépreux, victimes de coupures d’électricité quotidiennes. Pourtant, de tout le pays, des patients dont l’état est désespéré viennent se faire soigner là. De tout le pays, mais aussi des États-Unis ou d’ailleurs. Dans un film documentaire récent, La Guerre des phages (production "Films à trois"), qui y a été tourné, on voit ainsi un Géorgien victime d’un ulcère à l’estomac, amaigri, affaibli. Manifestement, il est près de mourir. Comme l’homme manque de moyens financiers, son opération se fait sans anesthésie. Elle consiste à ouvrir largement l’abdomen pour y introduire une solution contenant des phages en grand nombre. Des phages soigneusement sélectionnés, car à chaque bactérie correspond une seule sorte de virus tueur. Après quelques semaines de ce traitement de cheval, l’homme repart sur ses deux pieds. Et le sourire aux lèvres.

Alors y a-t-il un avenir pour les bactériophages ? Aux États-Unis, la Food and Drug Administration, souveraine en la matière, n’a pas encore donné son accord à leur emploi. Certains instituts de recherche américains aimeraient explorer leur potentiel curatif. Mais l’administration semble encore rétive à l’introduction de virus - fussent-ils connus pour être parfaitement inoffensifs - dans l’organisme de patients.

De leur côté, les laboratoires pharmaceutiques privés ne sont pas nombreux à vouloir étudier cette solution thérapeutique. La phagothérapie ne présente en effet pas d’intérêt financier, car rien n’est plus facile à obtenir qu’un phage. Un litre d’eau du robinet en contient quelques 200 millions. C’est donc à la recherche publique de se mobiliser pour en explorer tout le potentiel.

Justement, à Lille et à Paris, l’Institut Pasteur (financé à 31% par l’État) s’intéresse à ces phages en mettant par exemple au point des protocoles d’utilisation des bactériophages pour diminuer le nombre de bactéries présentes dans les poumons des malades de la tuberculose, de manière à réduire la propagation de cette maladie. Les antibiotiques perdant progressivement de leur pouvoir curatif, cette affection est en plein développement. Elle touchera 100 à 200 millions de personnes dans les années à venir à travers le monde. Et il est encore temps de réagir.

"Le monde des virus est extrêmement complexe et hétérogène. Présents dans tous les biotopes, sous les latitudes, la grande majorité des virus reste encore inconnue. Il nous reste beaucoup à apprendre ! " conclut Ali Saïb.

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