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Cette horloge qui rythme l'organisme

  • Posté le : Lundi 7 Novembre 2005
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  • par : P. de Brem
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  • Expert : F. Aujard
  • Actualisé le : Lundi 6 Avril 2009
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Pourquoi dormez-vous mal la nuit ? Pourquoi vous sentez-vous déprimé en hiver ? Peut-être votre "horloge biologique" est-elle déréglée. Une zone de notre cerveau bat comme un métronome et donne la mesure à notre organisme. Pour en savoir plus, les chercheurs du Laboratoire d'Écologie Générale de Brunoy étudient l'horloge biologique des lémuriens.

Un microcèbeLes microcèbes sont des primates arboricoles qui vivent à l’état endémique sur l’île de Madagascar.
© Fabienne Aujard

C’est une découverte majeure, qui est passée relativement inaperçue du grand public. Voici dix ans, on a trouvé, au sein de notre cerveau, une structure qui bat la mesure. Une « horloge biologique » sans laquelle nous serions incapables de nous adapter à l’alternance des saisons, ainsi que des jours et des nuits. Les dérèglements de cette horloge, courants lorsqu’on prend de l’âge, peuvent-ils expliquer fatigue, insomnie, dépressions ?

Ce sont de petits animaux, des lémuriens du nom de microcèbe (Microcebus murinus), qui fourniront peut-être la réponse. Très saisonniers (ils peuvent par exemple gagner jusqu’à 50% de leur poids d’une saison à l’autre), ces primates sont les « cobayes » idéaux pour les chronobiologistes, les chercheurs qui étudient l’adaptation de notre organisme aux rythmes journaliers et saisonniers. Le Laboratoire d’Écologie Générale, unité mixte de recherche (Muséum national d’Histoire naturelle / CNRS) basée à Brunoy, en Essonne, élève 400 de ces charmants animaux, ce qui en fait le plus important centre de ce type au monde.

L'une de ses chercheuses, Fabienne Aujard, essaie de comprendre comment les microcèbes parviennent à modifier leurs rythmes biologiques pour s’adapter aux variations de leur environnement. Par exemple, comment réagissent-ils aux brusques changements de température ambiante ? Y sont-ils plus sensibles la nuit que le jour ? Les conclusions pourraient permettre de comprendre pourquoi les personnes âgées ont été si nombreuses à souffrir de la canicule de l’été 2003. Et si leur horloge biologique était en cause.

Un jour pourra-t-on peut-être même agir sur elle. Et augmenter la durée de vie des microcèbes… et pourquoi pas des humains ? En effet, des études récentes menées au Laboratoire d’Écologie Générale montrent qu’il est possible de leurrer l’horloge biologique afin de lui faire croire que les années ont raccourci de plus de moitié. Résultat : les animaux vieillissent prématurément. À l’inverse, pourrait-on lui faire croire que les jours s’allongent ? On parviendrait alors à ralentir l’apparition des signes du vieillissement. On détiendrait l’un de ces secrets de jouvence dont l’humanité n’a jamais cessé de rêver.

01.L'influence des saisons et des jours

L’homme est-il un animal saisonnier ? Un animal dont les comportements sont régis par les changements des conditions d’ensoleillement ou de température au cours de l’année ? À cette question, sans doute répondrez-vous par la négative. Et pourtant, "on tombe plus facilement en dépression pendant les mois d’hiver, fait reSoleil d’hiverEn hiver, le corps est plus sensible aux maladies infectieuses et le nombre de dépressions s’accroît.
© SXC
marquer Martine Perret, directrice de l’Unité de recherche 7179 appartenant au Laboratoire d’Écologie Générale. De même, bien des maladies infectieuses se déclarent à la fin de l’hiver et au début du printemps, quand nos défenses immunitaires sont les plus affaiblies. On remarque également un pic des pathologies cardiovasculaires à la fin de l’hiver, au moment où la pression artérielle atteint son maximum annuel."

Dans les villages français au début du siècle, on enregistrait même un pic de naissances au printemps aux alentours de juillet-août chaque année. Cela est sans doute lié au fait que neuf mois plus tôt, en octobre et novembre, l’organisme des hommes produit davantage de testostérone, une hormone qui joue un rôle dans le comportement sexuel. Ce pic de naissances n’est plus visible aujourd’hui dans les pays industrialisés où la vie moderne, et notamment la prise de la pilule contraceptive, ont gommé cette saisonnalité. Mais il semble que les agressions sexuelles soient tout de même plus nombreuses en octobre et en novembre, au moment du pic de testostérone.

Bref, sans que nous en ayons forcément conscience, le passage des saisons exerce une influence sur notre organisme et nos comportements. Les habitants des pays du nord, où le Soleil disparaît six mois de l’année pour ne plus quitter le ciel le reste de l’année, souffrent d’ailleurs de cette situation. On y enregistre plus de dépressions qu’ailleurs, preuve que notre organisme a besoin d’être en lien avec la rythmicité des saisons. Pour contrer la tendance à la dépression lorsque la grisaille de l’hiver remplace les beaux mois d’été, on soumet d’ailleurs les patients à une lumière artificielle intense le matin. Cette luminothérapie donne de très bons résultats.

Mais ce n’est pas tout. Le rythme journalier, marqué par l’alternance des jours et des nuits, a également son importance. Il donne la cadence pour nos périodes d’activité et de sommeil. Et ce n’est pas rien. Les personnes âgées, notamment, sont nombreuses à se plaindre de ne pas parvenir à dormir la nuit venue et, du coup, à somnoler le jour. Il s’en suit une série de difficultés, par exemple pour conduire son automobile ou même pour suivre une conversation…

Or, voici une quarantaine d’années, une hypothèse a été émise : l’homme posséderait-il une horloge interne ? Un mécanisme qui, au sein de son organisme, lui indiquerait le rythme à suivre au cours des jours et des saisons ? Un système susceptible de se dérégler avec l’âge et sur lequel on pourrait éventuellement agir pour améliorer les conditions de vie des patients ? Voici dix ans, la réponse est venue. Et elle était positive.

02.Cette horloge qui bat dans notre cerveau

Oui, le corps de l’homme abrite bien une horloge biologique. "Elle se situe dans le cerveau, à la base de l'hypothalamus, indique Fabienne Aujard, chronobiologiste au Laboratoire d’Écologie Générale. Plus exactement au niveau de deMichel Siffre, spéléologueEn1962, Michel Siffre décide de retrouver le "rythme originel de l'homme". À l'âge de 23 ans, il s’isole volontairement hors du temps sous terre, du18 juillet au 14 septembre 1962. Il terminera cette aventure à bout de force, mais ce fut la première expérience reconnue du rythme veille-sommeil.
© DR
ux petites structures constituées chacune de 10.000 cellules nerveuses, les neurones." Retirez ces noyaux suprachiasmatiques - comme on les appelle - à des souris et leur comportement deviendra anarchique. Par exemple, elles dormiront et se réveilleront à n’importe quelle heure du jour et de la nuit. Bref, elles auront perdu la boussole qui guidait leurs rythmes de vie. Plus étonnant encore : "Si vous réalisez une coupe de ces noyaux et que vous observez leur activité électrique, vous verrez qu’elles 'battent la mesure"', continue Fabienne Aujard. Un peu comme un cœur.

Ces structures de notre cerveau sont apparues voici des millions d’années dans l’évolution. Elles ont permis aux êtres vivants qui en étaient pourvus de coller aux rythmes imposés par la rotation de la Terre sur elle-même (rythme journalier) et par la ronde de notre planète autour du Soleil (rythme saisonnier).

Seulement voilà : cette horloge ne bat pas exactement en 24 heures. Des expériences célèbres ont été menées par un volontaire, Michel Siffre, qui est resté à l’isolement complet pendant des semaines. En 1962, il a vécu deux mois dans une grotte sans contact avec l’extérieur. Il a réédité cette "expérience hors du temps" en 1972 pendant 205 jours et en 2000 pendant plus de deux mois, observé par des scientifiques. Résultat : l’horloge de Michel Siffre, comme celle de la plupart des humains, bat en un peu plus de 24 heures. Et elle entraîne avec elle une foule de phénomènes biologiques, comme la production d’hormones.

Si, comme Michel Siffre, on vous laissait sans aucun repère temporel, vous vous coucheriez tous les soirs un peu plus tard, d’une heure environ, de sorte que vous vous décaleriez d’autant à chaque jour qui passe. Comme si vous faisiez chaque jour le voyage de Paris vers Londres. Dans les conditions de vie normales, notre organisme se "recale" sans cesse en fonction de la lumière qui lui parvient de l’extérieur. Mais, privé de cette lumière, il laisse s’exprimer ce que les chercheurs appellent sa périodicité endogène.

Pour mieux comprendre comment le soleil agit sur notre organisme, découvrez l'animation Influence du soleil sur notre rythme quotidien.

Notre horloge et ses éventuels dérèglements jouent un rôle certain dans notre équilibre biologique. Mais ce rôle reste méconnu. Et l’on ne peut pas placer des dizaines de personnes pendant des mois dans les conditions que Michel Siffre a acceptées. Alors, comment faire pour l’étudier ? Le Laboratoire d’Écologie Générale a trouvé la solution.

03.Notre ancêtre ressemblait au microcèbe

Le Laboratoire d’Écologie Générale est situé à Brunoy, municipalité connue pour abriter les résidences de chasse de plusieurs rois de France, comme Louis XIII et Louis XIV. En 1850, un riche minotier y a ajouté un château de plus, charmant édifice dans un parc boisé, que le laboratoire a investi.

C’est là que les mystères de notre horloge biologique sont étudiés. Ou, plutôt, celle des microcèbes. Le microcèbe est un primate de la famille des Cheirogaleidaes. Il vit à Madagascar dans les forêts de la côte ouest de l’île. L’Unité mixte de recherche 7179 possède le plus important centre d’étude de ces primates au monde : il élève 500 de ces lémuriens, si petits qu’ils tiennent dans la paume de la main.

Pourquoi le microcèbe ? D’abord parce qu’il n’y a pas plus saisonnier que lui. Prenez son poids. À la saison des pluies, à Madagascar, l’animal ne pèse que 80 grammes. Mais au début de l’hiver, qui est également la saison sèche, il atteint 120 grammes. En six mois, sa masse a été augmentée de 50% ! C’est la même chose pour la reproduction : elle a lieu à un moment très précis de l’année, pendant la saison des pluies. C’est au point que, le reste du temps, les testicules des mâles régressent. "La physiologie du microcèbe varie beaucoup au cours de l’année, explique Fabienne Aujard. Chez cette espèce, l’alternance des saisons a des conséquences biologiques très visibles. C’est pourquoi c’est un excellent sujet d’étude quand on s’intéresse à la chronobiologie."

Arbre phylogénétique des primatesLe microcèbe d'aujourd'hui descend directement de l'ancêtre des primates, un Prosimien primitif qui vivait voici 60 millions d'années. À ce titre, il est l'animal vivant le plus proche de l'aïeul commun à tous les primates, comme les singes et l'homme.
© Conseil général de l'Essonne - J.Ray

Sans compter qu’il entretient un lien indirect avec l’homme. Le microcèbe est en effet apparu voici 60 millions d’années. Depuis, il est resté isolé sur l’île de Madagascar où il a peu évolué. "Les analyses génétiques ont montré qu’il est le représentant vivant le plus proche de notre ancêtre commun primate", souligne Fabienne Aujard. Ainsi les découvertes sur l’horloge biologique des microcèbes d’aujourd’hui ont-elles de fortes chances de s’appliquer à l’homme d’une manière ou d’une autre.

Tout au moins constitueront-elles des pistes intéressantes pour de futures investigations sur l’humain.

04.Enseignements sur une canicule

Il faut dire que les ressemblances entre le petit animal et l’homme sont frappantes. Prenez le vieillissement. Avec les années, les microcèbes, tout comme l’homme, voient leurs poils - ou leurs cheveux - blanchir. Le risque de cataracte augmente chez l’un et l’autre. On enregistre de même une certaine diminution du volume du cerveau. Mais, surtout, l’un et l’autre peuvent souffrir de certains dérèglements de leur horloge biologique. Au lieu d’être très mobile la nuit - car c’est un animal nocturne - et de dormir le jour venu, le microcèbe âgé présente une activité morcelée, fragmentée sur 24 heures, avec de nombreux épisodes de sommeil et d’activité. C’est un peu la même chose chez l’homme âgé, qui a souvent des difficultés à dormir.

Profitant de cette "ressemblance" entre l’homme et l’animal, l’Institut de la longévité et du vieillissement (CNRS, INSERM, INED, ministère de la Recherche) a demandé au Laboratoire d’Écologie Générale de l’aider à comprendre la raison de la fragilité des personnes âgées vis-à-vis de la chaleur. Qu’est-ce qui, dans le fonctionnement de leur organisme, explique qu’elles aient tant souffert de la canicule de l’été 2003 ? Leur horloge interne serait-elle en cause ?

Le RotarodComment mesurer l’état de vieillissement réel d’un lémurien âgé? Par exemple en le soumettant au test du Rotarod. Ce rondin en mouvement permet d’évaluer les performances d’équilibre de l’animal, qui sont connues pour diminuer avec l’âge.
© Florence Némoz-Bertholet
   Pour le savoir, les scientifiques du laboratoire ont implanté une puce sous la peau de certains lémuriens. Ces dispositifs sont capables de mesurer la température interne des animaux et d’envoyer le résultat à un ordinateur. Et ils ont donné d’étonnants résultats.

Soumis à des températures de 12°C seulement, des jours durant, les microcèbes ont vu leur température interne se modifier très peu pendant leurs périodes d’activité, demeurant à 37,5°C, proche de la normale. En revanche, pendant qu’ils dormaient, leur température interne chutait brutalement. Elle, qui s’établit d’ordinaire à 35,5°C, descendait jusqu’à 25,5°C dans ces conditions d’exposition au froid ! "La plasticité de ces primates est étonnante, insiste Fabienne Aujard. À leur place, nous serions morts d’hypothermie. Cela permet justement d’étudier la façon dont ils réagissent."




Mais ces résultats
sont valables avec des individus jeunes. Que se passe-t-il avec des animaux vieillissants ? Il faut bien reconnaître que plus les microcèbes sont âgés et plus ils présentent de difficultés à adapter leur température interne, particulièrement lorsqu’on les place dans des conditions de chaleur élevées. L’une des causes probables est l’incapacité à diminuer correctement la température interne pendant la phase de sommeil. Et il n’est pas impossible que cela soit également vrai pour l’homme. Auquel cas les conditions de température devraient être particulièrement surveillées pendant la nuit afin de protéger au mieux les personnes âgées contre les écarts de température. En outre, les résultats les plus récents montrent que l’exposition au chaud entraîne chez le microcèbe âgé une perturbation très forte de son rythme activité-repos. Une origine dans le dysfonctionnement de l’horloge interne est fortement suspectée. En effet, les neurotransmetteurs des noyaux supra chiasmatiques sont produits de façon décalée dans le temps chez les individus âgés par rapport aux plus jeunes. Ceci ouvre des pistes d’action pour renforcer le fonctionnement de l’horloge chez la personne âgée.

05.Où l'on reparle d'immortalité

Cette horloge biologique pourrait-elle avoir une action sur notre longévité ? Après tout, si on parvenait à ralentir le tempo qui rythme notre organisme, nous pourrions peut-être vivre plus longtemps.

L’expérience aHorloge biologique du microcèbeSur ce schéma, les raies noires représentent les périodes d’activités des microcèbes, forte le jour, et les blanches leur sommeil. Lorsqu’ils sont en contact avec la lumière du soleil, les microcèbes vivent sur 24 heures. C’est ce qu’on remarque sur les premières lignes en partant du haut. Mais lorsqu’on les laisse dans l’obscurité complète, leur horloge biologique est laissée à elle-même. On peut ainsi identifier sa période endogène, d’un peu moins de 24 heures. Résultat : l’activité des animaux se décale de jour en jour. Un décalage visible sur les lignes du bas à partir de la ligne marquée « Obscurité totale ».
© MNHN/CNRS
été menée au laboratoire. Ou, plutôt, l’expérience inverse. À Madagascar, au cours d’une année, les microcèbes connaissent six mois de jours longs et six mois de jours courts. En jouant simplement sur l’éclairage, on a artificiellement créé une année de cinq mois, avec deux mois et demi de jours longs et deux mois et demi de jours courts. Bref, on a contracté le temps.

La conséquence a été spectaculaire. Elle a fait l’objet de plusieurs publications dans des revues scientifiques depuis 1997. Les animaux participant à l’expérience ont présenté des signes précoces de vieillissement. Leurs poils ont blanchi, leurs performances en termes de motricité ont été altérées, leur reproduction s’est arrêtée. Cela, avant l’heure.

Et au lieu de vivre sept ans, ils sont décédés au bout de trois. Pour être plus exact, il faudrait dire qu’ils ont vécu sept "cycles" complets mais que chacun de ces cycles était constitué de cinq mois au lieu de douze. "Ainsi, chez le microcèbe, l’âge réel devrait-il se compter en cycles plutôt qu’en années. On doit dissocier leur âge biologique de leur âge chronologique", résume Fabienne Aujard. Il semble ainsi possible de leurrer l’horloge biologique des microcèbes, lesquels sont programmés pour vivre un nombre donné de cycles.

À ce stade, une question se pose. Que se passerait-il si, au lieu de la raccourcir, on essayait de rallonger la durée de chaque année, de donner plus de temps à chaque cycle ? Les microcèbes vivraient-ils plus longtemps ? L’expérience a été tentée. Des périodes de jours courts et de jours longs de neuf mois chacune - au lieu de six dans la nature - ont été artificiellement recréées. Au début, les animaux suivent le rythme qu’on leur impose. Déjà maigres à la fin de ce qui est pour eux la saison sèche, ils maigrissent encore. Mais, de manière inexplicable, ils se mettent soudain à prendre du poids, comme si les jours avaient raccourci. Alors qu’ils continuent de s’allonger ! Ainsi leur horloge interne "se déconnecte". Les animaux échappent au contrôle qu’on leur impose. Bref, l’expérience ne fonctionne pas dans ce sens-là.

Vieillissement du microcèbeLes lémuriens, dont font partie les microcèbes, possèdent de grands yeux qui leur permettent de voir la nuit. En vieillissant, ils ont le poil qui blanchit et leur museau se rétrécit.
© Martine Perret (gauche) et Florence Némoz-Bertholet (droite)


Que conclure ?
Que l’horloge biologique joue un rôle - sans doute chez l’homme aussi - dans la vitesse à laquelle les signes du vieillissement apparaissent. Qu’il devrait être possible d’agir sur elle, de manière médicamenteuse ou autre, pour réguler son fonctionnement. Déjà, on donne de la mélatonine, une hormone produite la nuit par l’organisme, à ceux qui voyagent beaucoup et ont besoin de se "resynchroniser" en cas de décalage horaire. Demain, en réglant différemment nos horloges biologiques, on saura peut-être même ajouter quelques années à la durée de vie des hommes. Et aussi des lémuriens, ne serait-ce que pour les remercier des services rendus.

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