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Sida : pourquoi la recherche vaccinale patine

Explications sur la complexité de ce virus, qui pour l’instant, se joue des travaux de recherches.

Le virus du VIHLe virus du VIH, cultivé sur des lymphocites humains.
© CDC/LookatSciences.

Depuis le début de l’épidémie, près de 30 millions de personnes ont été contaminées par le virus du sida  dans le monde et on évalue à 7000 le nombre de nouvelles infections chaque jour. Le traitement par antirétroviraux, apparu en 1996, ralentit la réplication du virus dans l’organisme et les stratégies de prévention se multiplient. Mais on ne guérit pas du sida.  En France, la recherche sur le Sida est coordonnée par l’Agence nationale de recherche sur le sida (ANRS). Selon le Pr Yves Levy, le responsable de la recherche vaccinale contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), la seule façon de "casser la propagation" de l’épidémie reste la vaccination. Mais la recherche patine. Pourquoi ? Le VIH ne ressemble pas à celui d’une simple grippe. "Personne n’a jamais éliminé naturellement ce virus, explique le Pr Lévy. En outre, le VIH a la capacité maligne de muter, il est subversif."

01.Séropositivité et sida

L'espoir du vaccin contre le sidaUn vaccin contre le Sida, l’espoir de la recherche.
© Dung Vo Trung/LookatSciences

Le virus du sida cible certaines cellules du système immunitaire qui sont programmées pour combattre tous les intrus qui pénètrent notre organisme : virus, bactéries, ... Lors de l’infection par le VIH, ces cellules sanguines, en particulier les lymphocytes T4, tentent de combattre le virus, mais beaucoup sont directement infectées et participent ensuite à la propagation du virus ! Au début, lorsque le sujet est dit "séropositif", la bataille fait rage entre le VIH et les lymphocytes. Mais le combat est inégal et le virus gagne petit à petit du terrain. Après quelques années, le système immunitaire rend les armes et le sida se déclare. La charge virale est alors importante et les lymphocytes sains se font rares. L’organisme, trop affaibli, ne parvient plus à lutter contre des maladies appelées "opportunistes". Le malade enchaîne pneumonie, herpès, tuberculose, entre autres. Certains cancers peuvent aussi se déclarer.
Pour comprendre la stratégie de vaccination préventive, c'est-à-dire trouver un moyen d’empêcher le virus de se déployer dans l’organisme, pénétrons au cœur de la machinerie du système immunitaire, qui a deux grandes stratégies. La première, appelée réponse humorale, consiste à créer des anticorps qui reconnaissent le virus et l’empêchent d’infecter les cellules de l’organisme. C’est le rôle des lymphocytes B. La seconde, baptisée réponse cellulaire, détruit les cellules infectées. Les lymphocytes T8 sont là pour ça. Les lymphocytes T4 officient comme des généraux en donnant des ordres aux B et aux T8 pour agir*.


* A noter aussi le rôle des cellules dendritiques qui patrouillent dans l’organisme et détectent les antigènes du virus pour informer les lymphocytes T de la présence du virus. Certains chercheurs creusent aussi cette voie, voir le magazine Nature daté du 25 mai.

02.Un virus mutant

Seringues à usage uniquePour les toxicomanes, les seringues à usage unique limitent les risques de contamination.
© SSPL/Science Museum/LookatScience.
Mais le VIH mute : les récepteurs de sa membrane externe changent régulièrement et ne sont plus reconnus par les lymphocytes. Ces derniers, désorientés, mettent du temps à démasquer le virus muté, autant de temps mis à profit par le VIH pour continuer sa progression : "Le virus a la capacité maligne d’échapper à la pression exercée sur lui, souligne le Pr Lévy. Il change son patrimoine génétique, il change continuellement de masque." Autre difficulté : le VIH cible directement les lymphocytes T4. Ce “rétrovirus” intègre le génome de cette cellule, la transforme en un agent à sa solde. Le lymphocyte T4 infecté ne protège plus l’organisme, au contraire, il devient partie prenante de l’infection en créant puis libérant de nouveaux virus.

Quelle tactique la recherche peut-elle adopter pour empêcher ce cycle diabolique qui mène à l’épuisement du système immunitaire ? Les stratégies classiques de vaccination sont inadaptées. "Contrairement aux vaccins classiques, on ne peut pas mimer l’infection naturelle, explique Yves Lévy. En effet, l’organisme ne sait pas déployer [Ndlr de façon naturelle] l’arsenal nécessaire pour lutter, comme il sait le faire pour une simple grippe." La science doit alors faire mieux que la nature et inventer une nouvelle stratégie de défense. "Le problème est que l’on ne sait toujours pas quel type de réponse immunitaire pourrait venir à bout du VIH ! souligne le scientifique. Il faudrait trouver une réponse efficace dès l’entrée du virus dans l’organisme. Car une fois que le virus est entré par les muqueuses, il envahit les ganglions en 24 heures et tout l’organisme en 72 heures." Il se multiplie ensuite à une vitesse inouïe : chaque jour, entre 100 millions et 1 milliard de virus sont répliqués, tandis que plusieurs centaines de millions de lymphocytes T4 sont infectés.

03.Ne pas perdre de temps

Particules de virus du SIDA Particules de virus du SIDA bourgeonnant à la surface d'un lymphocyte T4 infecté.
© CNRS Photothèque/DAUGUET Charles

Alors, que faut-il faire ? "Nous ne savons pas encore induire de réponse humorale en provoquant la fabrication d’anticorps spécifiquement sur les muqueuses, ce qui permettrait d’empêcher le virus de pénétrer dans l’organisme, explique le Pr Levy. Par contre, il est possible d’obtenir une réponse cellulaire, en dopant les lymphocytes T4, un peu les lymphocytes T8." L’objectif est de ne pas perdre de temps, d’armer le système immunitaire avant son premier contact avec le virus en court-circuitant sa phase d’apprentissage.

Les deux derniers essais cliniques les plus récents et les plus retentissants ont eu des résultats contrastés. Le premier, mené par le laboratoire Merck, entre 2004 et 2007, consistait à présenter à l’organisme 3 gènes contenus dans le VIH afin que le système immunitaire construise une défense avant une infection éventuelle. "Après des débuts très prometteurs, la phase 3 des tests s’est avérée catastrophique, raconte Yves Lévy. Non seulement, le vaccin n’empêchait pas l’infection, mais en augmentait le risque… un véritable cauchemar ! " Pourquoi ? Le système immunitaire aurait concentré ses forces contre le véhicule choisi par les scientifiques pour disséminer la charge vaccinale, un adénovirus répandu, avant de s’attaquer aux trois gènes du VIH. Ainsi, lorsqu’un des volontaires de l’essai s’est fait infecter par le VIH après vaccination, son système immunitaire, occupé pour lutter contre l’adénovirus, aurait délaissé sa tâche devant le virus du sida !

Le succès d’un nouvel essai, initié par la Thaïlande entre 2003 et 2009 sur 16 400 personnes, a permis de reprendre confiance. La stratégie "prime-boost" a été utilisée, avec un premier vaccin (Alvac) qui initie la réponse du système immunitaire et un second (Aidsvax) qui la renforce. L’essai dit "thaï" a montré une diminution de 30 % du risque d’infection. "C’est la première fois que l’on obtient de si bons résultats, c’est un immense espoir, s’enthousiasme le Pr Lévy. Mais il ne faut pas crier victoire pour autant car des zones d’ombre subsistent." En effet, les scientifiques avouent ne pas comprendre pourquoi les résultats sont aussi bons. Ce double vaccin induit une réponse faible des lymphocytes T. En outre, 90 % des anticorps créés seraient inertes.
Pourtant, l’espoir est de mise et les essais se multiplient depuis. L’ANRS teste actuellement plusieurs candidats vaccins en France. Du côté de la recherche fondamentale, une piste inédite émerge pour créer des anticorps au niveau des muqueuses, afin de prévenir très tôt l’infection. Cinq femelles macaques ont été vaccinées avec un candidat vaccin élaboré à partir d’une protéine de l’enveloppe du VIH par des chercheurs de l’Institut Cochin, du CNRS et de l’Inserm. Elles ont été exposées six mois plus tard de façon répétée au VIH par inoculation vaginale. Les animaux se révèlent protégés du développement de l’infection et restent séronégatifs, six mois après la dernière infection par le VIH. Un succès prometteur qui devra être confirmé sur l’Homme.

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