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Un accélérateur de particules au service des cancerologues

À l'université Paris-Sud, un équipement lourd de 900 tonnes s'attaque aux cellules cancéreuses : le synchrocyclotron. Il permet de pratiquer une méthode de soin, la protonthérapie, particulièrement efficace pour le traitement de cancers oculaires et intracrâniens. Au Centre de protonthérapie d'Orsay, physiciens et médecins travaillent de concert avec ce gigantesque instrument.

Illustration de la protonthérapieSur le campus universitaire d'Orsay, un monstre de 900 tonnes de technologie s’attaque aux cellules cancéreuses. Le synchrocyclotron permet de pratiquer la protonthérapie, une méthode de soin particulièrement pertinente et efficace pour le traitement de cancers oculaires et intracrâniens.
© Centre de Protonthérapie d'Orsay

Afin de mettre au point une arme efficace pour lutter contre une tumeur cancéreuse, il faut d'abord connaître son ennemi…

Le point faible des cancers

Notre corps est constitué de petites briques élémentaires, les cellules, de formes et de fonctions diverses. Au cœur d'une cellule, le noyau contrôle toute l'activité de celle-ci à partir des informations stockées le long d'une très longue molécule, l'ADN. Dans les cellules cancéreuses, certaines de ces fonctions de contrôle sont altérées. Ainsi, si les cellules saines peuvent réparer un bon nombre de lésions de leur ADN, ce mécanisme de réparation est défectueux chez les cellules cancéreuses. Elles ont ainsi de fortes probabilités de ne pas survivre aux mêmes dommages que les cellules saines, lesquelles réparent leurs molécules plus rapidement et plus efficacement. C'est cette caractéristique qui est utilisée en radiothérapie.

Les faisceaux de particules

En effet, les radiothérapies consistent à envoyer un faisceau de particules dans une tumeur cancéreuse. Les chocs entre ces particules et les cellules qu'elles rencontrent provoquent des lésions dans les molécules d'ADN, qui seront mieux réparées dans les cellules saines, mais entraîneront la mort des cellules cancéreuses. Les radiothérapies classiques utilisent des rayonnements appelés rayons X, dont la lumière n'est pas visible pour nos yeux. Mais une nouvelle sorte de faisceaux est mise en œuvre depuis une vingtaine d'années : les faisceaux de protons. Cette petite particule constitue le noyau des atomes d'hydrogène, l'atome le plus petit et le plus abondant de l'univers. Ces deux sortes de faisceaux cassent les molécules d'ADN, mais les caractéristiques des faisceaux de protons présentent bien des avantages par rapport aux rayons X et  puisqu'ils permettent de contrôler plus précisément les zones irradiées par le faisceau, et d'éviter au maximum de détruire les cellules saines proches de la tumeur cancéreuse.

De la recherche aux soins thérapeutiques

C'est pourquoi les médecins spécialisés dans le traitement des tumeurs par les rayons, les radiothérapeutes, se sont intéressés au synchrocyclotron de l'Institut de physique nucléaire d'Orsay, ce dispositif permettant de former des faisceaux de protons. Avec une première version installée en 1956 sur le campus d'Orsay, il était destiné à l'époque à la recherche scientifique pour sonder la matière. Modifié dans les années soixante-dix afin d'obtenir des faisceaux de protons d'énergie plus grande, ce monstre cracheur de protons n'était plus performant pour la recherche à la fin des années quatre-vingt. C'est alors qu'a commencé sa deuxième vie, au service des patients atteints de certains cancers : le 18 juillet 1990 fut créé le Centre de protonthérapie d'Orsay (CPO), devenu aujourd'hui le premier centre européen de protonthérapie des cancers oculaires et intracrâniens en terme de nombre de patients soignés… Une reconversion réussie !

01.Lorsque les cellules se dérèglent…

Dessin représentant des cellules avec noyauAu cœur de nos cellules, un noyau contenant les chromosomes, dans chacun desquels est enroulée une molécule d’ADN.
© CVC
Notre corps est constitué d'une multitude de cellules, qui sont les briques élémentaires de tout organisme vivant. Chacune a un aspect et un rôle particuliers dans l'organisme comme, par exemple, les cellules de la peau, du cœur, du sang… Cependant elles sont toutes organisées de la même manière : une membrane délimite le milieu intérieur, ou cytoplasme, qui contient les éléments nécessaires à la vie et au fonctionnement de la cellule ; au cœur de la cellule, on trouve le noyau, qui contrôle toute l'activité cellulaire à partir d'un plan élaboré dès la conception dont les informations sont stockées sur une très longue molécule, l'ADN, laquelle constitue nos chromosomes.

Notre croissance puis la stabilité des organes sont assurés par la division cellulaire, lors de laquelle une cellule mère fait une copie de son ADN et se divise en deux cellules filles identiques. Au cours de chaque division, l'ADN est copié et la cellule assure la qualité de la copie grâce à des systèmes de contrôle et de réparation très performants. Chaque jour des cellules meurent et sont régulièrement remplacées par d'autres. La division cellulaire et le cycle de vie d'une cellule sont rigoureusement contrôlés au sein même de la cellule. Ainsi, au bout d'un grand nombre de divisions, les cellules sont destinées à mourir par mort programmée ou apoptose.

Cependant des erreurs peuvent intervenir au cours du cycle de la vie d'une cellule. Lorsque l'ADN est endommagé par les rayons ultraviolets du soleil par exemple, ou lorsqu'une partie d'ADN est mal répliquée au cours d'une division. Les cellules sont équipées d'un mécanisme de contrôle permettant de détecter ces erreurs et de les réparer. Si les dommages de l'ADN sont irréparables, le mécanisme d'apoptose est déclenché. Mais une cellule cancéreuse se caractérise justement par l'altération de certaines de ces fonctions de contrôle, de réparation, de multiplication, en raison d'erreurs principalement dans la copie de l'ADN. Soit elle n'est plus capable de réparer certaines erreurs de codage de son ADN, soit elle ne repère même pas ces erreurs. De plus, il n'y a plus de blocage du cycle cellulaire et cette cellule va continuer à se multiplier avec ses anomalies. Il existe différentes sortes de cancers, cependant tous résultent d'une rupture du contrôle des gènes liés à l'apoptose du cycle cellulaire. L'inhibition du processus d'apoptose provoqué par une telle mutation conduit des cellules normalement destinées à mourir à proliférer de manière anarchique et incontrôlée, formant une tumeur cancéreuse.

Ainsi, alors qu'une cellule saine est mortelle, une cellule cancéreuse ne meurt pas naturellement. Mais alors comment détruire de telles cellules devenues immortelles ? Leur point faible, c'est leur mécanisme de réparation des cassures de leur molécule d'ADN. Lorsqu'un seul brin de cette molécule à double hélice est cassé, les cellules saines sont capables de réparer cette lésion. Mais ce mécanisme est déficient pour les cellules cancéreuses, et la restauration de l'ADN s'effectue de façon moins efficace et moins rapide pour celles-ci que pour des cellules saines, lesquelles ont ainsi beaucoup plus de chance de survivre aux mêmes dommages. Le but des thérapies est ainsi de casser les molécules d'ADN des cellules malades, condamnant finalement de telles cellules à la mort. Mais comment casse-t-on les molécules d'ADN des cellules cancéreuses ? C'est là que les physiciens interviennent…

02.Lorsque les physiciens mettent leurs grains d'atomes…

La molécule d’ADNLa molécule d’ADN est composée d’atomes reliés entre eux par leurs électrons.
© CVC
Toute matière, y compris celle de notre corps, est composée d'atomes, eux-mêmes constitués d'un noyau autour duquel gravitent des électrons. Lorsque ces atomes s'assemblent les uns aux autres dans des structures particulières, les molécules, ils sont reliés entre eux par des liaisons électroniques, c'est-à-dire par le partage d'un ou plusieurs électrons entre différents atomes de la molécule. Les molécules d'ADN sont, comme toutes les molécules, un assemblage d'atomes reliés les uns aux autres par leurs électrons. Or les faisceaux de particules agissent la plupart du temps sur les électrons qu'ils rencontrent. En effet, la taille du noyau dans l'atome correspond à celle d'un petit pois dans un terrain de foot. Autrement dit, les particules envoyées dans notre corps y rencontrent très rarement les noyaux des atomes, mais ils interagissent beaucoup plus avec leurs électrons. Bien que beaucoup plus petits, les électrons tournent très vite autour du noyau et occupent ainsi à chaque instant un grand volume de l'espace. Les faisceaux de particules arrachent les électrons de leurs atomes, laissant derrière eux des électrons d'un côté et de l'autre des atomes privés de quelques électrons, c'est-à-dire des ions. On dit que ces faisceaux sont ionisants. Cependant, lorsque les atomes sont regroupés en molécules, les particules du faisceau, en arrachant des électrons sur leur passage, vont casser les liaisons électroniques, brisant alors les molécules qu'elles rencontrent. Ainsi, les travaux des physiciens nucléaires et leurs connaissances des rayonnements vont être d'un grand secours pour trouver des moyens de détruire les cellules cancéreuses.

Mais l'un des problèmes les plus importants que tentent de résoudre les chercheurs est de détruire les cellules cancéreuses de façon sélective, c'est-à-dire en évitant le plus possible de détruire des cellules saines qui se trouvent autour de la tumeur. Comme les cellules cancéreuses réparent leur molécule d'ADN moins efficacement et moins rapidement que les cellules saines, les thérapies utilisant un faisceau de particules s'effectuent en plusieurs séances, afin de laisser le temps aux cellules saines de réparer leurs molécules d'ADN entre deux séances, tandis que les tissus cancéreux seront détruits. On favorise ainsi la destruction des cellules cancéreuses par rapport à celle des cellules saines.

03.De la radiothérapie à la protonthérapie…

Différents faisceaux de particules sont utilisés pour lutter contre le cancer avec des effets différents selon leurs caractéristiques. L'étude des différentes propriétés de ces faisceaux est très importante, puisqu'elle permet, là encore, de viser la tumeur de façon plus sélective et donc d'épargner au maximum les tissus sains.

shéma de doses déposées en fonction des profondeurs traverséesDose déposée par un faisceau de photons (en bleu) et un faisceau de protons (en vert) en fonction de la profondeur de tissus traversée
© CVC

Pour connaître l'effet destructeur d'un faisceau de particules, on s'intéresse à la dose qu'il dépose le long de son chemin dans nos tissus. Cette dose correspond aux dégâts d'irradiation occasionnés par le faisceau, c'est-à-dire au nombre d'électrons arrachés et de molécules détruites par le passage des particules.

La majorité des dispositifs mis au point utilisent des faisceaux de photons, ces petites particules qui transportent la lumière visible… et invisible. Ce sont les rayons invisibles, appelés rayons X et rayons  qui sont utilisés en radiothérapie. Les photons interagissent dans notre corps principalement par des collisions avec les électrons qu'ils rencontrent. Shéma de choc photoélectriqueLors d’un choc photoélectrique, le photon arrache l’électron rencontré, lui cède toute son énergie et disparaît.
© CVC
Lors d'un tel choc, il arrive souvent qu'ils cèdent toute leur énergie à l'électron et disparaissent : c'est l'effet photoélectrique. Ainsi, plus on s'enfonce profondément dans nos tissus, et plus les photons du faisceau se font rares, puisqu'ils disparaissent au fur et à mesure des collisions. Ainsi, le nombre d'électrons arrachés diminue avec la profondeur de tissus traversée par le rayonnement, et la dose déposée décroît lentement à partir de la surface de nos tissus. Ce phénomène pose problème dans le cas de tumeurs profondes, car la dose déposée par le faisceau de photons est plus importante en surface qu'en profondeur. C'est pourquoi les thérapies prévoient différents angles d'irradiation, afin de minimiser l'impact sur les cellules saines traversées.

Depuis une vingtaine d'années, une quinzaine de centres médicaux expérimentent et exploitent les faisceaux de protons pour soigner les cancers. Ce ne sont alors plus des rayonnements lumineux que l'on envoie sur le corps, mais les noyaux des atomes d'hydrogène, c'est-à-dire des particules qui, contrairement aux photons, sont dotées d'une charge électrique et d'une masse. Shéma d'électrons arrachésLes protons, sur leur passage, arrachent les électrons par attraction électrique et continuent leur chemin
© CVC
Les protons sont des particules chargées positivement et vont donc agir sur les électrons chargés négativement par attraction électrique (deux charges opposées s'attirent). Cette attraction suffit pour arracher les électrons de leurs atomes, et casser les liaisons électroniques des molécules.

Cependant la vitesse des particules du faisceau joue un rôle très important dans ces interactions électriques. Lorsque les protons vont très vite, les électrons n'ont pas le temps de sentir l'attraction électrique et très peu de réactions vont avoir lieu. Les protons seront freinés petit à petit par ces réactions, tout au long de leur chemin, ionisant un peu les tissus traversés. Mais lorsqu'ils sont suffisamment ralentis, c'est là que les interactions deviennent les plus nombreuses, que le nombre d'électrons arrachés sera le plus grand, et donc, que les dégâts causés seront les plus importants. Autrement dit, les protons déposent la plus grande partie de leur énergie sur une petite zone de leur trajet appelée pic de Bragg, en fin de parcours, juste avant de s'arrêter. Cet avantage est double, puisqu'en réglant la vitesse des protons envoyés, on peut choisir la profondeur de cet impact afin de cibler précisément la tumeur. De plus, au-delà de la distance du pic de Bragg, à laquelle le dépôt d'énergie est maximum, il n'y a aucune atteinte des tissus sains. L'utilisation des faisceaux de protons a d'autres avantages : ils sont très étroits, ce qui permet de cibler très précisément la zone à irradier.

Le Centre de protonthérapie d'Orsay (CPO) a traité, depuis 1991, plus de 4 000 personnes atteintes de tumeurs de l'œil ou à la base du crâne. De telles tumeurs, très localisées et situées au cœur d'organes sensibles aux rayonnements, nécessitent en effet un traitement particulièrement ciblé, où la protonthérapie s'avère pertinente. Avec la chirurgie et/ou la radiothérapie par photons le taux de rémission à 5 ans des cancers intracrâniens n'excédait pas 33 %. Au CPO, les résultats sont significatifs : avec une médiane de 34 mois de surveillance des patients traités, le taux de contrôle local peut atteindre 80 % et le taux de survie 93 %.

04.Un cracheur de protons

Entrons à présent dans le CPO, pour découvrir en détail le fonctionnement des 900 tonnes de technologie servant à former, à accélérer et à guider les faisceaux de protons, ces particules pourtant si petites…

Les faisceaux de protons sont formés dans des cyclotrons, ou des synchrocyclotrons. Au centre de ces dispositifs se trouve une source de protons. Il s'agit d'un système qui ionise un gaz d'hydrogène en le chauffant, et sépare les électrons de leur noyau à l'aide d'un champ électrique. L'hydrogène est constitué d'un noyau ne contenant qu'un seul proton, et d'un unique électron tournant autour. Lors de son ionisation, les atomes perdent leur électron, et seul reste le noyau. Ce proton est ensuite extrait et accéléré.

Le système d'accélération est constitué de deux demi-cylindres appelés "D" en raison de leur forme, dans lesquels règne un vide poussé. Des électro-aimants de plusieurs tonnes encadrent ces deux cavités en "D", et permettent d'y créer un champ magnétique intense. Les deux "D" sont séparés par un mince intervalle dans lequel règne un champ électrique alternatif - qui change régulièrement de sens. Il faut savoir que sous l'influence du champ magnétique dans les deux "D", la trajectoire des particules est courbée selon un rayon qui dépend de leur vitesse, tandis que sous l'effet du champ électrique entre ces cavités, les particules sont accélérées.

Les protons sont injectés au centre de cet appareillage et y subissent une première accélération due au champ électrique qui les envoie dans l'un des demi-cylindres. Leur trajectoire est courbée, ils y effectuent un demi-tour, et se retrouvent à nouveau entre les deux cavités, où le champ électrique alternatif, alors de sens opposé, les accélère une seconde fois dans l'autre sens, en direction du second demi-cylindre. Leur vitesse est alors plus importante que pendant leur premier demi-tour, et le rayon de leur trajectoire sera donc plus grand. Les protons vont courir ainsi, d'une cavité à l'autre, leur vitesse et le rayon de leur trajectoire étant de plus en plus grands à chaque demi-tour puisque le champ électrique alternatif les accélère vers l'un, puis vers l'autre des demi-cylindres. Le principe du cyclotron repose sur le fait que le temps nécessaire aux protons pour effectuer un demi-tour est toujours le même et ne dépend que de l'intensité du champ magnétique qui règne dans les deux "D", ce qui permet de synchroniser le champ électrique alternatif avec l'arrivée des protons entre les deux "D". Au bout de plusieurs tours, lorsque le rayon de leur trajectoire atteint la valeur particulière correspondant à la vitesse voulue du faisceau de protons, un extracteur vient dévier la spirale de protons pour la diriger à travers une ligne de faisceau vers les salles de traitement.

Schéma d’un cyclotronSchéma d’un cyclotron.
© CVC
Ce type de cyclotron est théoriquement capable d'accélérer les protons jusqu'à une vitesse proche du tiers de celle de la lumière, correspondant à 400 000 fois la vitesse d'un avion. Mais en pratique, les cyclotrons classiques n'accélèrent pas les protons à plus de la moitié de cette valeur, en raison de la limitation relativiste : plus la vitesse des protons augmente, et plus leur masse devient importante, ce qui modifie le rayon de courbure de leur trajectoire et le temps nécessaire aux protons pour faire un demi-tour. Les protons arrivent en retard entre les deux "D" où ils devaient être accélérés par la tension alternative. Pour obtenir les faisceaux de protons d'énergie plus importante, dont on a besoin lors du traitement d'une tumeur profonde, il faut résoudre ce problème de relativité.

La première solution à cette contrainte fut trouvée dans les années trente : le synchrocyclotron ! La fréquence du générateur de tension alternative y est modulable afin de compenser les effets relativistes lors de l'accélération des protons. Lorsque les effets relativistes deviennent importants, la fréquence de la tension diminue afin de rester synchronisée avec la fréquence de rotation des protons qui décélère. Ce type d'accélérateur est capable de produire un faisceau de protons frôlant les deux tiers de la vitesse de la lumière et permettant d'atteindre des tumeurs situées jusqu'à 25 cm sous la peau.

À Orsay, l'énorme synchrocyclotron construit en 1958 pour sonder la matière, puis modifié en 1975, est aujourd'hui devenu l'acteur principal des soins dispensés aux patients atteints de cancers oculaires et intracrâniens. Pourtant, bien que la protonthérapie ait fait ses preuves, la nécessité d'infrastructures volumineuses et onéreuses en font une thérapeutique exceptionnelle, réservée aux tumeurs rares et pour lesquelles elle présente un bénéfice certain par rapport aux autres thérapies.

Pour répondre à l'évolution des besoins, notamment à l'extension des indications chez les enfants et les adultes et à l'amélioration du confort des patients, le CPO va connaître dans les années à venir de nombreux développements :

► Depuis 2006, une équipe d’anesthésistes est présente au Centre de protonthérapie d'Orsay (CPO) pour permettre de traiter les enfants de moins de 5 ans. L'anesthésie est en effet la seule solution face aux contraintes que nécessite un traitement par protons chez les très jeunes enfants.

► En 2007, le CPO a amorcé la réalisation d’un grand projet d’extension et de modernisation. Celui-ci consiste en :
- un nouvel accélérateur de protons qui permettra d'accéder à des techniques plus modernes de traitement.
- une salle supplémentaire de traitement équipée d’un bras isocentrique permettra d'orienter le faisceau autour du patient selon toutes les incidences pour traiter de nouvelles indications jusqu'à présent impossibles.

Les traitements vont continuer jusqu’à début 2010, date à laquelle les deux salles actuelles seront connectées au nouveau cyclotron et la nouvelle salle équipée d'un bras isocentrique sera ouverte. Dès lors le centre sera à même de traiter 650 patients par an, contre 350 actuellement. Ce projet est réalisé par un consortium belge constitué de la société IBA (Ions Beam Applications) associée à l’entreprise Bésix.

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