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De la connaissance des petits pois aux manipulations génétiques

  • Posté le : Mercredi 4 Février 2004
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  • par : P. Tavernier
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  • Expert : D. Lévy
  • Actualisé le : Lundi 11 Février 2008
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La génétique, domaine d'excellence de l'Essonne, est une science née il y a déjà plus de 140 ans. Avec Daniel Lévy, chercheur honoraire au Genopole d'Evry, parcourons le passé de cette science d'avenir.

Hist genetiq acc

"Tel père, tel fils" dit le proverbe. Sans aller jusque-là, nous savons bien que certains caractères physiques se transmettent de génération en génération. C'est l'hérédité. La science qui étudie cette transmission, la génétique est née en 1865 dans la ville tchèque de Brno.

Le moine Gregor Mendel y étudie la transmission de caractères comme la couleur des graines lorsqu'il croise différentes lignées de pois potagers. Il constate que certains caractères s'imposent aux autres pendant la première génération, mais surtout que les proportions de plantes ayant tel ou tel caractère sont fixes dans les générations suivantes. Cela s'explique si l'on suppose que la graine fécondée - l'ovule ayant reçu le grain de pollen - a hérité de chaque parent un "élément déterminant" du caractère, transmissible et inaltérable. C'est la combinaison des deux qui détermine l'aspect de la plante. Mais Mendel n'a aucune idée de la nature de ces hypothétiques "éléments".

Des caractères originaux surgissent

Gregor MendelGregor Mendel, père de la génétique.
© The National Library of Medicine
Ces résultats, passés inaperçus, ne sont redécouverts qu'en 1900. Le Hollandais Hugo De Vries énonce de nouveau les "lois de Mendel" mais y ajoute quelque chose d'essentiel : des caractères originaux peuvent surgir alors qu'aucun parent ne les portait. Il appelle cela des "mutations". Elles permettent de comprendre l'évolution des espèces, que Charles Darwin avait découverte en 1859.

On constate rapidement, grâce au microscope, que des structures du noyau de la cellule appelées chromosomes se comportent comme les "éléments" imaginés par Mendel, et qu'ils doivent donc les porter. La théorie chromosomique de l'hérédité naît ainsi en 1902.

La célèbre double-hélice de l'ADN

Tout s'accélère au milieu du XXe siècle avec les progrès de la biochimie et de la physique. En 1941, on comprend qu'un gène - nom donné depuis 1909 aux "éléments" de l’hérédité - correspond à une protéine. Trois ans plus tard, on sait qu'ils sont des fragments d'ADN, une molécule constitutive des chromosomes. En 1953, James Watson et Francis Crick dévoilent la structure de l'ADN, la célèbre double-hélice. Deux longues chaînes appariées, formées de maillons appelés nucléotides dont il existe quatre sortes, s'enroulent l'une autour de l'autre. Elles sont le négatif l'une de l'autre, car chaque type de nucléotide ne peut s'apparier qu'à un autre bien déterminé.

Il faut ensuite plus de dix ans pour comprendre le lien entre les segments d'ADN - les gènes - et les protéines correspondantes, grâce à un "passage" entre les nucléotides et les éléments constitutifs des protéines. C'est le code génétique, dévoilé en 1966. En 1961, François Jacob et Jacques Monod ont montré quels mécanismes moléculaires fabriquent les protéines correspondant aux gènes.

La manipulation des gènes

Puis, au début des années soixante-dix, on découvre des outils pour manipuler les gènes : les isoler, les copier, les transférer d'un organisme à l'autre. On sait aussi les "lire". Les innovations se multiplient : bactéries modifiées qui fabriquent des protéines humaines dans les années soixante-dix, plantes et animaux modifiés dans la décennie suivante, pendant laquelle on se met à séquencer ("lire") l'ensemble des gènes d'organismes simples.

En 1990, commence le projet de séquençage du génome humain, achevé en 2003. Il apporte de précieuses informations. Il confirme par exemple que le nombre de nos gènes n'excèderait pas 34 000. À peine deux fois plus que celui de la mouche du vinaigre.

Aujourd'hui, s'ouvre une nouvelle ère : celle de l'après-génome. Il reste à procéder à un important travail d'identification et de caractérisation de chacun des gènes de notre patrimoine. Un véritable défi, plus difficile encore à relever, mais qui suscite de grands espoirs notamment pour l'élaboration de diagnostics de maladies, de leur traitement, et de vaccins.

01.Les révélations des petits pois du moine Mendel

Hugo de VriesTrente ans après la mort de Mendel, le botaniste allemand Hugo de Vries (1848-1933) reprend les travaux de Mendel et contribue à sa reconnaissance.
© The National Library of Medicine
Depuis qu'il a abandonné la chasse pour l'élevage et la cueillette pour la culture, au néolithique, l'homme choisit les plus beaux animaux pour la reproduction et garde les plus gros épis pour les replanter. Les descendants ressemblent en effet souvent à leurs parents. À l'évidence, “quelque chose” se transmet de génération en génération. Mais quoi ? Comment ? C'est l'objet de la génétique, que l'on définit généralement comme “l'étude de la transmission des caractères héréditaires, puis du support moléculaire de cette hérédité”.

Après des millénaires d'utilisation empirique, la génétique moderne naît le 8 février 1865 à Brno, en Moravie (République tchèque). Ce jour-là, Gregor Johann Mendel présente les résultats de ses expérimentations sur le croisement des pois à la société locale d'histoire naturelle. Depuis des années, ce moine Augustin étudie dans son monastère la variabilité des hybrides végétaux au cours des générations successives, une préoccupation majeure des agronomes de son temps.

Mendel choisit sept caractères existant chacun sous deux formes différentes, comme l'aspect extérieur des graines (lisse ou ridé), leur couleur (jaune ou verte) ou la position des fleurs (axiale ou terminale), puis établit des lignées "pures" pour chacun d'eux. Croisant ensuite les lignées porteuses des deux formes du même caractère, il obtient des hybrides de première génération. Comme il s'y attendait, tous les plants issus d'un croisement sont identiques. Ces hybrides ne présentent pas une forme intermédiaire, comme cela arrive pour d'autres plantes, mais une des deux formes parentales. Selon l'expérience, ils portent tous des graines lisses, ou jaunes, ou des fleurs axiales, etc. Il existe donc des formes de caractères "dominants", comme la couleur jaune des graines, qui prennent le pas sur des formes "récessives", comme la couleur verte.

Le jeu des formes "dominantes" et "récessives"
Cependant, lorsque ces hybrides sont croisés entre eux, certains de leurs descendants montrent à nouveau le caractère récessif. C'est ce qu'explique Mendel à son auditoire : "Dans cette [seconde] génération, en plus des caractères dominants, les [formes] récessives apparaissent avec leurs caractéristiques pleinement développées. Cela se produit très nettement dans la proportion moyenne de trois pour un. Ainsi, pour quatre plantes de cette génération, trois présentent le caractère dominant et une le [caractère] récessif. Cela s'applique sans exception à tous les caractères étudiés dans cette expérimentation. […] On n'a observé de forme de transition dans aucune expérience." Les générations qui suivent comportent également des proportions remarquablement fixes et prévisibles d'individus ayant tel ou tel caractère.

Tout ceci ne peut s'expliquer que d'une façon : l'ovule fécondé par un grain de pollen reçoit de chaque parent un "élément différenciant" responsable d'une forme du caractère. C'est la combinaison de ces deux "éléments" distincts qui détermine le caractère de la plante à venir. Même s'ils ne s'expriment pas tous, ces "éléments" sont inaltérables. Ainsi, au moment de la formation des gamètes (ovules ou grains de pollen), ils sont répartis au hasard entre ces cellules germinales et transmis à la génération suivante. Les proportions de descendants exhibant tel ou tel caractère s'expliquent dès lors aisément par l'arithmétique combinatoire. Reprenant ses expériences avec des lignées différant par deux, puis trois caractères, Mendel retrouve les mêmes proportions et conclut que les caractères se transmettent indépendamment les uns des autres.

Bien qu'il s'intéresse plus à l'hybridation des plantes qu'à l'hérédité en tant que telle, Gregor Mendel vient de fonder la génétique expérimentale. Il n'a cependant aucune idée de la nature de ces fameux "éléments", qu'il appelle aussi "facteurs". Ce que nous appelons aujourd'hui le gène - le mot apparaîtra en 1909 - n'est alors qu'une hypothèse, une entité virtuelle.

02.Quand la génétique rejoint la théorie de l'évolution de Darwin

Thomas Hunt MorganLe généticien Thomas Hunt Morgan.
© The National Library of Medicine
Il faudra attendre le début du XXe siècle pour que le Hollandais Hugo De Vries, l'Autrichien Erich von Tschermak et l'Allemand Carl Correns redécouvrent ces résultats et en tirent les "lois de Mendel" : l'uniformité des hybrides de première génération, la ségrégation des différentes formes d'un caractère dans les générations suivantes et l'indépendance des caractères.

De Vries, qui travaille sur une herbe, observe, un jour, chez certaines plantes, l'apparition d'un caractère nouveau qu'aucun parent ne portait. Il nomme "mutation" ce brusque changement qui se transmet aux générations suivantes. Un concept essentiel est né. Sans lui, en effet, on ne peut expliquer l'évolution des espèces, révélée en 1859 par Charles Darwin dans son ouvrage L'origine des espèces. La génétique et la théorie de l'évolution se rejoignent enfin, après plusieurs décennies d'ignorance réciproque. La génétique des populations (voir notre dossier Retracer l’histoire d’un peuple grâce à ses gènes) naîtra bientôt de cette rencontre.

Le curieux comportement des chromosomes

Entre temps, l'étude de la cellule, ou cytologie, a pris son essor grâce à l'amélioration des microscopes. On sait depuis 1869 que le noyau cellulaire contient essentiellement des acides nucléiques, appelés "nucléines" par leur découvreur, le médecin suisse Friederich Miescher. Surtout, on y a observé le curieux comportement de "bâtonnets" que l'on appelle chromosomes car ils répondent à un procédé de coloration. Lors de la division cellulaire, ils se dédoublent puis se partagent entre les deux cellules filles. De plus, les gamètes ne comportent que la moitié des chromosomes des autres cellules. Un tel comportement évoque celui des "éléments"ou "facteurs" relevés par Mendel.

C'est le Britannique Walter Sutton qui établit le lien en 1902. Il observe les chromosomes de cellules de sauterelle, en particulier quand les gamètes se forment au moment de la méiose, ou division réductionnelle. "Je peux finalement attirer l'attention sur le fait que l'association des chromosomes paternels et maternels par paires et leur séparation par la suite pendant la division réductionnelle, que j'ai décrites ci-dessus, constituent probablement la base physique des lois mendéliennes de l'hérédité" en conclut-il. Le gène, porté par des structures physiques du noyau cellulaire, fait donc un premier pas vers sa matérialisation. La génétique est devenue une "théorie chromosomique de l'hérédité mendélienne". En quelques années, ses principaux concepts apparaissent : le génotype et le phénotype, l'allèle, l'homozygotie et l'hétérozygotie.

Des pas de géant avec la mouche du vinaigre
La mouche du vinaigre, ou drosophile, entre alors en scène. Elle va devenir l'animal fétiche des généticiens. Par la rapidité de sa reproduction et la facilité d'obtention de mutants, elle va leur faire faire des pas de géant. Thomas Morgan, un embryologiste de New York, s'intéresse aux mutations. Dans une population de mouches aux yeux rouges, il observe quelques mutants aux yeux blancs et découvre que seuls les mâles peuvent porter un tel caractère. C'est le premier modèle d'hérédité lié au sexe, révélé en 1910.

Plus intéressant, il s'aperçoit que les mutations, affectant différents caractères, tendent à rester associées en quatre groupes au cours des générations. Il établit aussitôt le parallèle avec les quatre paires de chromosomes de la drosophile. Il en déduit alors que les gènes portés par un même chromosome se transmettent ensemble. Ils forment ainsi autant de "groupes de liaison", qui restent indépendants les uns des autres.

03.La première carte génétique d'un chromosome

Edward L. TatumLe prix Nobel 1958 Edward L. Tatum.
© The National Library of Medicine
La liaison entre deux gènes du même chromosome n'est cependant pas absolue, comme en témoigne parfois l'apparition de mutants particuliers. Rien de bien surprenant, puisque les cytologistes ont depuis longtemps remarqué des phénomènes de cassure et d'échange de portions entre chromosomes appelés : recombinaison.

Si l'on suppose avec Morgan que les gènes sont alignés le long du chromosome, on comprend que plus deux d'entre eux sont éloignés, plus il y a de risques qu'une cassure intervienne dans l'intervalle. La fréquence des recombinaisons entre caractères observés reflète donc la distance séparant les gènes correspondants sur le chromosome. Morgan et Alfred Sturtevant publient ainsi en 1913 la première carte génétique d'un chromosome, indiquant les positions relatives de quelques gènes… sans que l'on sache quoi que ce soit de la nature physique de ces derniers.

Une révolution : l'exploration moléculaire

Cependant une autre question cruciale est restée dans l'ombre : comment les gènes déterminent-ils l'apparition des caractères chez l'individu qui en hérite ? Les généticiens, d'abord préoccupés par les lois de transmission et les mutations, ne s'y sont pas attaqués faute de moyens d'investigation et de connaissances. On ne savait en effet pas grand-chose, à l'époque, du fonctionnement de la cellule et de ses bases biochimiques.

Il faudra attendre le milieu du XXe siècle pour trouver des réponses à ces questions. En deux décennies palpitantes entourant la Seconde Guerre mondiale, la génétique vit sa deuxième révolution et devient moléculaire. La biochimie, la physique, voire la cybernétique y contribuent, tant par leurs découvertes propres et leurs apports théoriques que par les instruments qu'elles mettent à la disposition des généticiens. Electrophorèse, cristallographie par diffraction des rayons X, microscopie électronique, marqueurs radioactifs, etc. permettent d'explorer les structures et le fonctionnement de la cellule au niveau moléculaire, jusqu'alors hors de portée.
L'ADN, le support de l'hérédité

Les Américains Georges Beade et Edward Tatum, travaillant sur un champignon monocellulaire, établissent dès 1941 ce qui restera un axiome de base : à un gène correspond une protéine. En l'occurrence, cette protéine est une enzyme qui catalyse certaines réactions biochimiques dans la cellule. On commence à entrevoir comment un gène détermine l'apparition d'un caractère. En 1944, Oswald Avery, Colin Mc Leod et Mc Lyn McCarthy, à New York, prouvent que l'ADN peut faire apparaître un caractère transmissible chez une bactérie, et non les protéines. L'ADN, cet acide nucléique qui participe à la composition des chromosomes, est donc le support de l'hérédité. Les gènes sont désormais matérialisés.

Enfin, en 1953, James Watson et Francis Crick élucident la structure de l'ADN, révélant la fameuse double-hélice. Elle est formée de deux longues chaînes appariées de plusieurs milliers, voire plusieurs millions de nucléotides, qui s'enroulent en spirale l'une autour de l'autre. Il existe quatre nucléotides différents et les deux chaînes se répondent très exactement, comme en miroir, car à un type de nucléotide ne peut s'apparier qu'un seul autre.

Reste à comprendre le lien entre l'ADN et les protéines. Ce problème comprend deux aspects. L'un est structurel : par quel mécanisme l'ADN déclenche-t-il la synthèse des protéines ? L'autre est plus abstrait : comment la cellule "sait"-elle qu'à tel gène, ou segment d'ADN, correspond telle protéine précise ?

04.Des messages codés

Oswald T. AveryLe bactériologiste Dr. Oswald T. Avery (1877-1955).
© The National Library of Medicine
C'est un physicien théoricien, Erwin Shroedinger, qui a posé les premières pierres de la réflexion en 1944. Dans son livre Qu'est-ce que la vie ?, il évoquait l'idée d'un "code" de correspondance entre l'ADN et les protéines et introduisait la notion d'"information", importée de la cybernétique naissante. La réflexion continue après guerre, alimentée par la connaissance de la structure de la molécule. Le fait que chaque branche de l'hélice soit constituée de quatre nucléotides de base et que cette longue séquence soit copiée en "négatif" sur l'autre branche est particulièrement significatif.

Un jour de 1958, le biochimiste Max Delbruck envoie à son ami George Beadle une maquette de la molécule formée d'allumettes de quatre couleurs, dans laquelle il a inscrit un message codé en affectant à chaque couleur une signification dans l'alphabet morse. On est encore loin de la correspondance entre l'ADN et les protéines, mais l'idée de base est là. Finalement, en 1966, Marshall Nirenberg et Har Gobind Khorana dévoilent le code génétique, qui fait correspondre à chaque suite ordonnée de trois nucléotides - ou triplet - possibles un des vingt acides aminés qui composent les protéines. On a constaté depuis que ce code est le même pour toutes les formes de vie connues.

Le mécanisme de la synthèse des protéines à partir de l'ADN est découvert au même moment. François Jacob et Jacques Monod montrent en 1961 comment un segment d'ADN est d'abord transcrit en une molécule d'ARN qui sort du noyau puis est traduite en protéine par de nombreuses molécules et sous-structures cellulaires. Ils montrent également comment ce processus est régulé.

La génétique semble donc avoir répondu à toutes ces questions. L'entité virtuelle du début du siècle est identifiée et l'on sait comment elle "fonctionne". Au point qu'un "dogme central" est édicté : "un gène code pour une protéine". Plus précisément, il contient l'information nécessaire à sa synthèse. Cette protéine déterminera ou participera à l'apparition d'un caractère. Une mutation est une altération de la séquence des nucléotides d'un gène, qui donnera une protéine modifiée ou empêchera sa synthèse.

La manipulation des gènes

La génétique entre alors dans sa phase opératoire. Au début des années soixante-dix sont découvertes des enzymes qui découpent l'ADN à des endroits bien déterminés. Il est désormais possible de manipuler les gènes : les isoler, les copier, les transférer d'un organisme à l'autre. Dès lors, les "premières" technologiques se succèdent à un rythme effréné. Première bactérie recombinante en 1973, première production d'un médicament, l'hormone de croissance humaine, par une telle bactérie en 1977. En 1980, invention de la réaction de polymérisation en chaîne (PCR), qui crée en quelques heures des millions de copies d'une séquence d'ADN, ce qui facilite encore sa manipulation. Plantes et animaux transgéniques apparaissent au cours de cette décennie. On identifie des gènes liés à des maladies, met au point des tests de dépistage, projette des thérapies géniques, etc. On sait aussi "lire" la séquence de l'ADN, et le génome d'organismes de plus en plus complexes est déchiffré, d'une bactérie en 1985 à un ver en 1996. Le projet international de séquençage du génome humain, lancé en 1990, s'est achevé en 2003.

La génétique est donc une histoire qui s’accélère : si son aventure dure depuis 10 000 ans, celle de l’ADN ne dure que depuis cinquante ans, celle du génome depuis dix ans, mais celle de la médecine génétique ne fait que commencer. En effet, la plupart des maladies sont associées à des variations dans la séquence d’ADN de gènes déterminés. Par exemple, cette composante génétique a été mise en évidence chez 60 à 90 % des patients atteints d’obésité ou de diabète de type II, et 30 à 50 % de ceux atteints d’athérosclérose coronaire (dépôt de cholestérol, de calcaire et de caillots au niveau de la paroi des artères coronaires). La détection de ces anomalies chez un maximum de personnes a nécessité la mise au point de techniques de diagnostic rapides, fiables, miniaturisées et robotisées, les puces à ADN (voir notre dossier Les puces à ADN : un grand saut pour la recherche). La thérapie génique, qui consiste à utiliser le gène comme médicament, est riche de promesses mais impose de nombreuses études avant d’être appliquée à grande échelle.

Ces résultats se trouvent au carrefour de plusieurs disciplines : médecine, biologie, biochimie, biophysique, micro et nanotechnologies, sciences pour l’ingénieur, bio informatique, robotique, économie, sciences humaines et sociales. Un enjeu considérable pour les générations futures.

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